Charlize Theron 1975. augusztus 7-én született Benoniban, Dél-Afrikában, Gerda és Charles Theron egyetlen gyermekeként, búr telepesek és szülőföldjükről elmenekült francia hugenották leszármazottjaként. Vezetéknevét afrikaans nyelven Tronn-nak ejtik, de a színésznő inkább az angolos alakot használja, merthogy kétnyelvű: anyanyelve az afrikaans, angolul csak később tanult meg. Szülei egy útépítő vállalkozást vezettek, egy farmon éltek, a kis Charlize etette az állatokat, ami idillien hangzik. Csakhogy apja alkoholista volt, aki rendszeresen bántalmazta a családját, és egy este, amikor már puskával támadt rájuk, anyja önvédelemből lelőtte. Nem volt vádemelés, de a kislány minden barátjának azt hazudta, hogy apja autóbalesetben halt meg.

Nem színész, hanem balerina akart lenni, 5 éves kora óta táncolt, fiatalon még bentlakásos balettintézetben is tanult. Igaz, miután megnyert egy helyi szépségversenyt, rövid ideig a modellkedéssel kacérkodott, és egyéves modellszerződéssel Milánóba utazott. A szerződés letelte után New Yorkba ment, ahol a Joffrey Balett Iskolában tanult, azonban egy komoly térdsérülés miatt le kellett mondania modellkarrierjéről. Ezután jött a színészkedés, amolyan menekülő útvonalként, mivel semmi máshoz nem értett.

Színészi karrierje állítólag úgy kezdődött, hogy egy New York-i bankban nem akarták beváltani egy, még Dél-Afrikában kiállított csekkjét, amiért hatalmas jelenetet rendezett - aminek egy tehetségkutató ügynök is tanúja volt, akitől rögtön kapott egy névjegykártyát. A források ellentmondanak abban, hogy Theron mennyire élt a lehetőséggel, egyesek szerint rövid ideig együtt dolgozott a managerrel, mások szerint még csak fel sem hívta.

Bár Charlize-t a jóistenke is színésznőnek szánta, karrierje nagyon nehezen indult, két okból is. Bár tökéletesen beszélt angolul, nagyon masszív dél-afrikai kiejtése volt, ami óriási hátránynak bizonyult a válogatásokon, és csak akkor vetkőzte le akcentusát, amikor beiratkozott a híres Ivana Chubbuck színitanodába. Másrészt a saját dolgát is megnehezítette, mert, mivel azt szerette volna, hogy ne az amúgy nagyszerű alakja és a külseje miatt kapjon szerepeket, direkt smink nélkül, bő, jellegtelen ruhákban ment a meghallgatásokra.

Első filmszerepét statisztaként játszotta egy kis költségvetésű filmben, ami csak videón jelent meg, majd volt egy szöveg nélküli jelenése A kukorica gyermekei 3 című B-horrorban. A kilencvenes évek második felében kezdett felfelé ívelni filmes karrierje, több főszerepet is kapott. Az igazi áttörést a 2003-as A rém című, Alieen Wournoust sorozatgyilkos életét feldolgozó film hozta meg számára, melynek főszerepéért Oscar-és Golden Globe-díjat kapott; ezzel ő lett az első dél-afrikai származású színész, aki Oscar-díjat nyert. A színésznő a szerep kedvéért 14 kg-t hízott, arcát sminkkel és arcprotézisekkel torzították el a forgatáson. Megérdemelt Oscar-díját február 29-én, az akkorra kivégzett Alieen Wournoust születésnapján vette át.

Mint minden színész, még a legnagyobbak is, sok szerepről maradt le ő is. Kevesen tudják, de ő is részt vett a Moulin Rouge szereplőválogatásán, ám a készítők végül Nicole Kidmant választották, aki egész szép díjesőt hozott a legendás mulatóról szóló kosztümös filmnek. De a 2015-ös A dán lányban is őt szemelték ki először Greta szerepére, akit végül Alicia Vikander alakított a filmben, és 1995-ben a Showgirls castingján is ott volt, de Paul Verhoeven végül Elizabeth Berkley-t választotta. Volt olyan is, hogy ő mondott vissza szerepet: eredetileg ő lett volna a Pearl Harbor - Égi háború (2001) női főszereplője, de végül úgy döntött, hogy inkább Keanu Reeves partnere lesz az Édes novemberben (2001).

Nagyon sokáig tartott, amíg képes volt elfogadni a külsejét – nem azért, mert csúnyának tartotta magát, hanem azért, mert mindenki szépnek tartotta. Ezért is vállal előszeretettel olyan szerepeket, ahol valamiféle testi hibája van, mint a félkezű, kopaszra borotvált Furiosának a Mad Max – A harag útjában (2015). És talán ezért akadt ki annyira, amikor a Playboy magazin az engedélye nélkül közölte meztelen fotóit. Történt ugyanis, hogy még 1994-ben, gyakorlatilag ismeretlenül modellt állt egy fotósnak, aki aztán eladta a már befutott színésznő képeit a nyuszis magazinnak, akiket Theron természetesen azonnal be is perelt. És ő nevetett a végén, mert komoly kártérítést kapott.

A színészet veszélyes szakma, A 2005-ös Aeon Fluxban  Theron saját maga vállalt be egy rakás akciójelenetet, ám egy rosszul sikerült hátraszaltójának az lett az eredménye, hogy súlyos nyaktörést szenvedett. Szerencsére időben kórházba került, de a forgatást így is le kellett állítani miatta 2 hónapra, ő pedig hetekig nyakmerevítőt hordott. Aztán amikor valamivel később elment a moziba megnézni a Boratot, úgy röhögött, hogy kiújult a sérülése. 2009-ben nagyon komoly gyomorbetegséget szedett össze egy külföldi forgatáson – azt diszkréten titkolták, melyik országban -, az Atomszőke (2017) budapesti felvételén pedig két foga is elrepedt egy félresikerült akciójelenetnél, de a legfurább sérülése teljesen más természetű. Az útban (2009) egy szülést kellett eljátszania, és annyira beleélte magát a feladatba, hogy a kiabálásba és sikításba majdnem tönkrementek a hangszálai – hetekig nem tudott beszélni.

Charlize Theront ismertsége miatt az ENSZ sok kollégájához hasonlóan békekövetévé választotta (akárcsak korábban Angelina Jolie-t, George Clooney-t és Leonardo DiCapriót), de a színésznő a híres állatvédő szervezet, a PETA szőrmeellenes kampányát is támogatta. A 2012-es Hófehérke és a vadász idején pedig azzal került be a vezető hírekbe, hogy kiharcolta ugyanazt a 10 millió dolláros sztárgázsit a boszorkány szerepéért, ami a férfi főszereplőnek, a vadászt alakító Chris Hemsworth-nek adott a Universal stúdió. Ezen túl van két örökbefogadott gyermeke. August és jackson.