Leslie Nielsen összesen több mint 100 filmben játszott, és több mint 1500 tévéepizódhoz adta a nevét – nem mindegyikben játszott, sokban narrátor volt, különösen pályafutása elején – és több mint 220 karaktert játszott el. Volt, akit többször, mint Frank Drebin hadnagyot a Csupasz pisztoly szériából.

Leslie William Nielsen 1926. február 11-én született Regina városában a kanadai Saskatchewan tartományban, ami igencsak közel van a sarkkörhöz. Szülei mindketten „migránsok” voltak, édesanyja, Mabel Elizabeth Davies Walesben született, majd vándorolt az országba, apja, Ingvard Eversen Nielsen Dániában látta meg a napvilágot, hogy aztán kanadai lovasrendőr legyen, a híres piros egyenruhás, furcsa kalapos fajtából. A párnak három fiúgyermeke született, Leslie volt a középső, és hármuk közül nem csak ő lett híres: bátyja, Erik parlamenti képviselő lett, majd egészen a miniszterelnök-helyettesi pozícióig küzdötte fel magát.

Ingvard apuka erőszakos ember és alkoholista volt, aki verte a családját, ezért költözött el otthonról egész fiatalon Leslie, aki gimnázium után, alig 17 évesen jelentkezett a kanadai légierőbe. Itt fedélzeti lövésznek képezték ki, ami nem volt veszélytelen pozíció, hiszen dúlt a II. világháború, és a szövetséges bombázógépek hatalmas veszteségeket szenvedtek, de szerencsére pont megkötötték a békét, mire őt bevetették volna.

Miután leszerelt a légierőtől, Nielsen egy darabig műsorvezető és „lemezlovas” volt egy helyi rádiónál Calgaryban, és rájött, hogy, bár alapvetően félénk, visszahúzódó alkat, nagyon is élvezi a szereplést, ezért jelentkezett a legendás Lorne Greene rádiós akadémiájára, és Lorne volt az, aki meglátva benne a tehetséget, segített neki megszerezni egy színészi ösztöndíjat az Egyesült Államokban. Ez volt a Neighborhood Playhouse nevű társulat, a többi pedig már történelem.

Nielsen színészi karrierje lassan indult be, eleinte csak tévéműsorokban dolgozott, azokban viszont sokat. Egyedül 1950-ben 46 élő tévéműsorban szerepelt, részben azért, mert úgy gondolta, jót tesz a karrierjének, ha semmire sem mond nemet, részben azért, mert csak így tudott eleget keresni ahhoz, hogy fenn tudja magát tartani – műsoronként ugyanis csak 75-100 dollár járt. Sok reklámot is csinált, valamint dokumentumfilmek narrátora volt. Az első filmszerepre egészen 1956-ig kellett várnia, amikor szerepelt a veterán magyar rendező, Michael Curtiz musicaljében, a The Vagabond Kingben. Nielsen úgy emlékezett vissza Curtizre mint „elbűvölő szadistára”.

Amikor beindult a filmes karrierje, Nielsen előszeretettel vállalt negatív szerepeket, mondván: „Minél szemetebb és kegyetlenebb vagy, minél ellenszenvesebb az a gonosz, akit játszol, annál szimpatikusabb lesz az a főhős, aki a végén ellátja a bajodat. Vagyis a gonosz a drámai szereplő, ő az, aki megcsillogtathatja a tehetségét, így mondtam is az ügynökömnek, hogy a legocsmányabb gonoszokat akarom játszani." Ezt teljesen komolyan is gondolta, és amire leginkább fájt a foga, az Messala szerepe volt a Ben Hurban (1959), amit végül Stephen Boyd kapott meg.

Talán itt is negatív szerepet keresett, de a lényeg, hogy Nielsen később két Columbo-epizódban is játszott, a Columbo: Személycserében (1975) és a Columbo: Türelmetlen hölgyben (1971), igaz, egyikben sem ő volt a gyilkos, sőt. Az előbbiben egy Geronimo fedőnevű egykori kémet alakít, akit a volt társa tesz el láb alól, az utóbbiban pedig egy gyilkos örökösnő mit sem sejtő vőlegénye, aki végül segít leleplezni a tettest.

Nielsen első igazán ismert filmje a Tiltott bolygó (1956) című sci-fi volt az MGM. gyártásában. Itt ő volt Adams parancsnok, akinek legénységével egy olyan bolygót kell megvizsgálniuk, amely lakói egy ideje nem adnak magukról életjelet. A film Shakespeare A vihar című drámájának laza átértelmezése, de nem ez a fontos, hanem az, hogy nagyon sokan gondolják úgy, hogy a Star Trek előképe volt. Nyilván Nielsen is így érezte, mert amikor elindult a sci-fi sorozat, személyesen hívta fel a készítőket, hogy gratuláljon nekik.

A Paramount azt akarta, hogy Bill Murray vagy Chevy Chase legyenek az Airplane! (1980) főszereplői. Ők viszont a rendezők, Jim Abrahams, David Zucker és Jerry Zucker  szerint vérbeli komikusokként nem tudták volna fapofával előadni a blőd marhaságokat, mert belevitték volna az egyéniségüket. Zuckerék Vincent Price-nak szánták a doktor szerepét, de ő nem vállalta; Leslie Nielsen csak a második lehetőség volt, hiszen ekkoriban még egyáltalán nem volt az a két lábon járó viccgyár, akinek manapság ismeri a közönség.

A fiatalon kifejezetten jóképű Nielsen összesen négyszer házasodott. Első felesége egy night club énekesnője volt, bizonyos Monica Boyar (1950–1956), akiből Nielsen megpróbált színésznőt faragni, nem sok sikerrel. Őt Alisande Ullman (1958–1973) követte, akivel két lányuk született, Maura és Thea, aztán jött Brooks Oliver (1981–1983), végül Barbaree Earl (2001–2010), akivel a színész haláláig együtt voltak, és aki több filmjében is szerepelt.

Kevesen tudják, hogy Nielsen majdnem teljesen süket volt: egész életében egy ügyesen elrejtett hallókészüléket hordott, és a híres fapofa is onnan lehetett, hogy mindent apró áttétellel hallott/értett meg. Érintettként mindig is hű támogatója volt a Better Hearing Institute-nak (Jobb Hallásért Intézet), anyagilag is.

Nielsen lelkes golfjátékos volt, amivel gyakran viccelt is. „Nincsenek különösebb céljaim vagy ambícióim, de szeretnék annyit dolgozni, hogy meg tudjam őrizni a celeb státuszomat, hogy továbbra is meghívjanak mindenféle golfversenyekre." Becsületére legyen mondva, ingyen készített különböző vicces golf-oktatófilmeket.

Nielsen elsősorban arról volt híres, hogy mindig mindenkit ugratott, még forgatás alatt is, akkor is, ha forgott a kamera. A kedvenc eszköze a távolból, egy gombbal működtetett fingógép volt, bár fingópárnákat is bevetett – amit még a sajtónak adott interjúi alatt sem átallott működtetni. Annyira szerette ezt az eszközt, hogy azt kérte, a sírkövére is ezt a búcsúüzenetet véssék fel: "Let 'er rip" – vagyis „Hadd szóljon” – ezzel a diadalkiáltással szokta ugyanis a gépet beindítani.