Henry Fonda eredetileg nemet mondott, amikor megkeresték a szereppel, mire Sergio Leone rendező fogta magát, repülőre ült és meglátogatta a színészt az Egyesült Államokban, hogy megpuhítsa. A kissé csodálkozó Fonda megkérdezte tőle, miért ragaszkodik hozzá annyira, mire Leone azt válaszolta:”Képzeld el, ahogy a kamera egy fegyverest mutat, de csak deréktól lefelé, és azt látjuk, hogy fegyvert ránt, és lelő egy szaladó gyereket. A kamera ezután feljebb mozdul, és meglátjuk a fegyveres arcát, és... Henry Fonda az." Egészen addig ugyanis az imidzssére rendkívül vigyázó Fonda csakis jófiúkat játszott, ezért is lett Amerika kedvence és lelkiismerete, Leone pedig sokkolni és meglepni akarta a nézőket.

A szerepre végül igent mondó Henry Fonda alaposan felkészült Frank, a gátlástalan gazember alakítására, és az olaszországi forgatásra barna színű kontaktlencsével és teljesen megnövesztett bajusszal érkezett. Amikor Sergio Leone ezt meglátta, azonnal ráparancsolt, hogy szabaduljon meg a „kellékektől”. Leone már álmaiban is a színészről készült nagytotált tervezgette, ahol szórós kék szemei kapnák a főszerepet, és azt is fontosnak tartotta, hogy Fonda azonnal felismerhető legyen. Később Fonda azt nyilatkozta, hogy Leone volt a legnagyobb rendező, akivel valaha is dolgozott.

 Al Mulock, aki a nyitójelenetben a vasútállomáson a Charles Bronson által alakított Harmonikára váró három fegyveres egyikét játszotta, a forgatási nap végén öngyilkosságot követett el. A filmbeli kosztümjét viselve kiugrott a hotelszobája ablakán. Claudio Mancini produkciós menedzser és az egyik forgatókönyvíró, Mickey Knox egy másik szobában ültek, és látták amint Mulock teste elsuhan az ablak előtt. Knox később elmesélte, hogy amikor Mancini a kocsijába tette Mulockot, hogy a kórházba hajtson vele, a mindig praktikus Sergio Leone azt mondta neki: „Vigyázz a kosztümre. Kell nekünk az a kosztüm!" Mulock, aki félkarú fejvadászként a rendező A Jó, a Rossz és a Csúf című filmjében, nem élte túl az ugrást, arról viszont nincs hír, mi lett a ruhával. 

A híres nyitójelenetben, ahol a három nagykabátos fegyveres várakozik a vasútállomáson, a filmesek vékony lekvárréteget kentek egyikük, Jack Elam arcára, majd kiengedtek egy rakás legyet egy befőttesüvegből, és elkezdték közelről filmezni a színész arcát. Elam becsületére mondva, férfiasan tűrte a megpróbáltatást.

Az eredeti forgatókönyv szerint a nyitójelenetben Clint Eastwood, Lee Van Cleef és Eli Wallach állt volna a peronon, méghozzá a Névtelen ember trilógia szerinti szerepüket követve, hogy aztán ott helyben végezzenek velük. Eastwood, aki ekkor már komoly hollywoodi sztár volt, nem akart se kis szerepet, se negatív szerepet, se olyat, ahol megölik, így nemet mondott, Erre Wallach is visszalépett, a filmben amúgy is szereplő Jack Elam és Strode kapta a feladatot, és hozzájuk csatlakozott Al Mulock. Bár szépen megfizették őket, mintegy 30 percnyi játékidőt veszítettek ezzel, sé az eredeti verzió szerint ők ölték volna meg Harmonikát, hogy beteljesítsék Jason Robards, vagyis Cheyenne jóslatát, amely szerint, aki kardot fog, az kard által vész  Mivel Elam és Strode más szerepet kapott, Harmonikát végül megkímélték.

Miután elkészítette az ún. dollár-trilógiát (Egy maréknyi dollárért (1964), Pár dollárral többért (1965) és A Jó, a Rossz és a Csúf (1966)), Sergio Leone már nem akart egy újabb westernfilmet rendezni, és elkezdett dolgozni a Volt egyszer egy Amerika... (1984) forgatókönyvén. Csakhogy a trilógia óriási sikernek bizonyult az Egyesült Államokban, ezért 1967-ben Leone úgy döntött, hogy Amerikában szeretne producerkedni, és elkezdett a Volt egyszer egy Amerika ötletével házalni, de a stúdiók nem voltak rá vevők, amíg nem csinál még egy westernt nekik. Végül Leone úgy döntött, hogy nekivág egy újabb trilógiának, amelynek a Volt egyszer egy Vadnyugat (1968) lett az első darabja, ezt követte az Egy marék dinamit (1971), és zárta le a Volt egyszer egy Amerika.... Igaz, a Volt egyszer trilógia darabjaiban nincs túl sok közös vonás, de úgy emlegetik őket, mint „három olyan történelmi időszakot bemutató darab, amelyek megedzették Amerikát."

Jason Robards az első forgatási napon tajtrészegen jelent meg, és Leone megfenyegette, hogy kirúgja, ha ez még egyszer előfordul. A színész ezek után jól viselkedett és józan maradt, bár 1968 júniusában, miután hírt kapott Robert F. Kennedy meggyilkolásáról, Robards teljesen összetört és a nap végéig nem volt hajlandó dolgozni, így Leone úgy döntött, hogy aznapra lehúzza a redőnyt – másnap újra zavartalan menetben folytatódott a forgatás.

A  Frank és  Harmonika közötti végső párbajt pontosan úgy vették fel, mint a Robert Aldrich rendezte Az utolsó napnyugta (1961) utolsó jelenetét, ahol Rock Hudson és Kirk Douglas néz szembe egymással, ugyanis ez volt a történet jegyző Bernardo Bertolucci egyik kedvenc filmje.

A film költségvetésének a felét tette ki a színészek gázsija.