Louisville-ben született, Kentucky államban. Miután családjával körbeutazta az Államokat, előbb diplomát szerzett, majd Hollywoodba költözött, ahol Ken Shapiróval, a "The Groove Tube" c. kultfilm rendezőjével kezdett dolgozni. 1980-tól kezdve számos rövidfilmet készített, melyekkel rangos nemzetközi díjakat nyert: "The Discipline of DE", "Five Ways to Kill Yourself", "Thanksgiving Prayer", "Ballad of the Skeletons". Ez utóbbi a költő, Allen Ginsberg foszereplésével készült, és az 1997-es Sundance Filmfesztiválon volt a bemutatója.

1987-ben robbant be a köztudatba: első nagyjátékfilmje, a "Mala Noche" elnyerte a Los Angeles-i filmkritikusok díját legjobb független film kategóriában. 1989-ben a Drugstore Cowboy c. filmért megkapta a Filmkritikusok Országos Szövetségének díját legjobb film, legjobb forgatókönyv és legjobb rendezés kategóriákban. Következő filmje, az Otthonom, Idaho (My Own Private Idaho) Keanu Reaves és River Phoenix főszereplésével számos díjat nyert, többek közt River Phoenix elnyerte a legjobb színésznek járó díjat a Velencei Filmfesztiválon.

Ezután egy road-movie jött, a Néha a csajok is úgy vannak vele (Even Cowgirls Get the Blues), majd Nicole Kidman főszereplésével a Majd' megdöglik érte (To Die For), ami elnyerte az Arany Glóbusz Díjat, és vetítették a Cannes-i és a Torontói Filmfesztiválon. Következő filmje, a Good Will Hunting 1997-ben két Oscar-díjat (Robin Williams legjobb férfi mellékszereplő, Ben Affleck és Matt Damon legjobb forgatókönyv), és hat Oscar-jelölést kapott. Elkészítette Alfred Hitchcock 1960-ban készült, azóta klasszikussá vált filmjének, a Psychónak a remake-jét is. Mivel zenével is foglalkozik már régóta, több videót készített David Bowie, Elton John, Tracy Chapman és a Red Hot Chili Peppers számára. Érdekli a festészet, a fotó és az írás is.