A kaliforniai Fullertonban született 1969 októberében Gwen Renée Stefani néven. Apja Dennis Stefani olasz amerikai, akkoriban a Yamaha marketing igazgatója volt. Anyja Patti Flynn ír és skót felmenőkkel. Van egy húga, Jill és két bátyja, Eric és Todd. A No Doubthoz Eric bátyja révén került, aki a zenekar billentyűse volt mindaddig, ameddig a The Simpsons animációs film készítői el nem csábították onnan.

A '92-ben megjelent No Doubt című lemezt követő Tragic Kingdom három évig készült és közben egyszer majdnem fel is oszlott a zenekar. A Tragic Kingdom album öt kislemezt hozott, amelyek közül 1996-ban a Don't Speak lett az év legtöbbet játszott dala az USA-ban. Az albumból összesen 15 millió példány fogyott el és számos Grammy-jelölést gyűjtöttek be vele.

Stefani első szólólemeze a Love. Angel. Music. Baby. 2004 novemberében jelent meg az egész világon. A lemezért Gwen öt Grammy-jelölést gyűjtött be (Album of the Year, Best Female Pop Vocal Performance, Best Pop Vocal Album, Record of the Year, Best Rap/Sung Collaboration). A Love. Angel. Music. Baby. album után kapta nevét a L.A.M.B. kollekció, amelynek darabjait gyakran viseli Gwen is fellépésein.

Mint színésznő, 2004-ben debütált Martin Scorsese Aviator című filmjében Jean Harlow szerepében. 2002-ben összeházasodott Gavin Rossdale gitárossal. Összesen kétszer kötötték meg a házasságot, egyszer Angliában, egyszer az Egyesült Államokban. 2006 májusában egy Los Angeles-i kórházban született meg fiuk, Kingston James McGregor Rossdale.