Philadelphiában született, az ír-amerikai John Brendan Kelly és a német származású Margaret Katherine Maier Kelly gyermekeként. Családja rosszallása ellenére színésznő szeretett volna lenni és Hollywoodba költözött. Pályája modellkedéssel indult, majd 22 évesen szerepelt első filmjében, mely a Fourteen Hours (Tizennégy óra, 1951) címet viselte. Ezután következett a Délidő (1952), majd a Mogambo (1953), ami a kenyai dzsungelben játszódik, és egy szerelmi háromszögről szól Kelly, Clark Gable és Ava Gardner karakterei között.

Alfred Hitchcock három filmjében is szerepelt, ezek a Gyilkosság telefonhívásra, a Hátsó ablak és a Fogjunk tolvajt! voltak. 1955-ben megkapta a legjobb női főszereplő Oscar-díját a Vidéki lányban nyújtott alakításáért. Utolsó filmje a Felső tízezer (1956) volt. III. Rainer monacói herceggel kötött esküvője után még többször megkeresték filmszerepekkel (például Alfred Hitchcock a Marnie címszerepével), ám a herceg és Monaco népe ellenezte a további filmezést. 1982. szeptember 13-án halálos autóbalesetet szenvedett.